噬血细胞综合征 专家共识，噬血细胞综合征百度文库

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）又称“噬血细胞综合征”，是医生的魔鬼，也是患者的死神。今天就跟随我们的案例来了解这个医生与恶魔搏斗的曲折故事。

翩

五月五一假期的第一天，安徽天气开始炎热，30岁的公交车司机小楠也进入了工作“忙碌期”。劳累了一天，他发现自己发烧了，浑身发抖，穿上长外套，赶回家量体温，40摄氏度。大热天是不是感冒了？没有头痛、头晕、胸痛、气短、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。自己服用退烧药并没有效果，他立即请假，第二天就去医院检查。血常规检查白细胞2.53x10^9/L，中性粒细胞百分比73.9%，红细胞。细胞计数3.47x10^12/L，血红蛋白90g/L，血小板计数83x10^9/L。常规尿蛋白+，大便潜血+。血液生化检查白蛋白27.2g/L，甘油三酯1.5mmol/L，丙氨酸转氨酶59.4U/L，天冬氨酸转氨酶84.5U/L，碱性磷酸酶494U/L，-谷氨酰转肽酶101U/L。我展示了。降钙素原2.62ng/ml，血沉56mm/h，铁蛋白2000ng/ml以上。肿瘤指数：CA125 48.57U/ml。腹部彩色超声检查显示“肝脾肿大、胆囊壁粗糙增厚、盆腔积液”。心脏彩色多普勒超声检查未见异常。

当地医院提供了两天的抗感染和对症支持治疗（具体方案尚不清楚），但科乐美的发烧仍然没有消退。 2018年5月4日，他被转至上级医院进一步检查。血常规检查显示白细胞2.35109/L，血小板计数70109/L，血红蛋白79g/L，N%70.2。 %。血液化学检查与以前基本相同。血液中疟原虫呈阴性，弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EBV、结核病、肺炎支原体抗体检测均为阴性。肺部CT平扫显示“双肺轻度炎症和少量双侧胸腔积液，左肺上叶有小结节，肝右叶钙化，胆囊炎，右肺小结石”肾，右肺也有小石头。原来他有一个小石头，左肺有一个小石头。脾脏稍肿大，盆腔内有少量渗出物。 ”血培养结果检测到人葡萄球菌亚种。

医院认为是血流感染，给予他美罗培南、左氧氟沙星等抗感染治疗，但他仍出现高烧、咳嗽、咳出白色粘稠痰，但症状没有明显改善。

血腥袭击

复发近一周后，小楠于2018年5月9日转入另一家医院血液科。血液检查和肝功能复查与之前相同，C反应蛋白和降钙素原仍然升高，铁蛋白为2000 ng/ml。自身免疫抗体呈阴性，G试验为1000 pg/ml，血培养呈阴性。完成骨髓抽吸，涂片显示“血小板减少，巨核细胞成熟受损。整个片子中可见少量吞噬能力增强的网状细胞。”骨髓流式细胞仪显示未观察到明显异常，未观察到异常。在骨髓中。对液体进行了45 个白血病融合基因和相关基因的检测。结果是否定的。颈部彩色超声检查发现左侧颈部淋巴结肿大。 PET-CT结果显示：1.肝脏体积增大，颌下、颈部、肝门、两侧腹膜后多处淋巴结肿大，均伴有糖代谢增高。血液系统疾病，建议颈部淋巴结活检；2.鼻咽部局部糖代谢增高，考虑炎症的可能性；3.双侧上颌窦炎，双侧胸腔积液，肝右后叶钙化，脾肿大，可能胆囊结石、右肾小结石以及腹部和骨盆积液。

当地医院根据其病史和辅助检查，考虑为“噬血细胞综合征”，不排除血液肿瘤的可能性。为了排除一些常见感染，当地医院相继给予比阿培南、莫西沙星、万古霉素、头孢哌酮、他唑巴坦抗感染，但效果不佳。期间加用抗炎激素和免疫抑制剂（5月15日甲泼尼龙40mg每12小时一次，5月19日甲泼尼龙40mg每8小时一次，5月22日甲泼尼龙40mg每8小时一次），地塞米松10mg每12小时一次5月25日开始服用环孢素125mg，每日2次，5月25日开始加用其他对症支持治疗。治疗。使用激素一周后，小楠连续几天感觉体温有所好转，但很快她又发烧了，每天最高体温达到38度左右，而且还有咳嗽、有痰的症状。失败了，她的病情变得危急。

追踪嫌疑人

2018年5月31日，小南因高烧再次就诊，先到华山医院，先到急诊科，血常规检查白细胞计数0.45x10^9/L，血小板1数数。 15x10^9/L，血红蛋白67g/L，红细胞计数2.64x10^12/L。被诊断为“发烧待查、噬血细胞综合征”，病情十分危重，立即被送往华山医院感染科张继明教授团队救治。

年仅30岁的小楠，这一个月来“生了病”，经常发烧、食欲不振、乏力，体重减轻了20公斤。入院后，张教授和当时的主治医师杨飞飞医生仔细听取了他的既往病史，并概述了诊断和治疗情况（图1）。

图1 患者入院前病情概况

入院查体：全身皮肤、巩膜未见黄染，有肝掌，颈部两侧可触及肿大淋巴结，约0.5cm0.5cm，中等大小。没有温柔。无皮下出血点。肝脏和脾脏明显肿大，位于肋骨下方约5 指长度处，质地中等，敲击时疼痛。血液检查和生化：血液检查：血红蛋白：66g/L，血小板计数：14x10^9/L，白细胞计数：0.41x10^9/L。肝功能：丙氨酸转氨酶61U/L，天冬氨酸转氨酶30U/L，碱性磷酸盐229U/L，-谷氨酰转肽酶193U/L，总胆红素23.3umol/L，乳酸脱氢酶554U/L，白蛋白27g/L。 DIC：APPT 34.6s，D-二聚体11.94，纤维蛋白（augen）降解产物32.1ug/ml，纤维蛋白原2.5g/L，PT 12.2s，国际标准化比值1.07ProBNP 1114ng/ml。甘油三酯：1.97mmol/L。肾功能、电解质、血糖、心肌酶谱、心脏标志物、大便常规检查基本正常。传染病相关：HIV/RPR/肝炎3/T-SPOT.TB/隐球菌乳胶凝集试验未见明显异常。 C反应蛋白71.5mg/L，血沉24mm/h，降钙素原2.11ng/ml。 G试验388.18pg/ml 肿瘤标志物：CA125：35.29U/ml、CA199：4.75ng/ml、NSE：24.29ng/ml 免疫相关：自身抗体/抗可溶性抗原/抗中性粒细胞血浆抗体/抗心磷脂抗体呈阴性。铁蛋白：2000ng/mL。补体C3 0.724g/L，C4正常。血免疫球蛋白IgG 18.5g/L，IgM 0.35g/L。血-轻链：2.33g/L，尿--轻链：44.1mg/L，尿--轻链：36.5mg/L。淋巴细胞亚群CD 6项：NK+ 2.84%，其余正常。血液免疫固定电泳相似。辅助检查：肺部CT扫描：双肺轻度炎症伴双侧胸腔、心包积液，观察；附：肝脾肿大（图2）超声检查：肝脾肿大。盆腔内积聚少量液体。胆囊的餐后症状。胰腺、脾脏、肾脏、双侧输尿管、膀胱、腹膜后未见明显异常。我左颈中央的淋巴结肿大。右颈部、双侧锁骨上区、双侧腋窝、双侧腹股沟区未见明显异常肿大淋巴结。

考虑到小楠住院后的病程，可以总结如下。持续高烧，肝脾明显肿大，三系血统明显下降，铁蛋白2000ng/mL，外周血NK细胞百分比明显下降。血淋巴细胞亚群分析基本符合吞噬细胞吞噬性组织细胞增多症（HLH）的诊断标准。

表1 根据2004 年国际组织学和细胞学会的HLH 诊断标准

追根究底

考虑到晓楠女士既往的健康状况以及成年后发病的情况，她有可能患有继发性HLH，从而更有可能发生感染或淋巴瘤。因此，入院后再次进行血培养检测，检出大肠杆菌和屎肠球菌。入院次日再次进行骨穿刺，并进行骨髓涂片、外周血涂片、骨髓流式细胞术、骨髓培养、骨髓二代测序等检查。骨穿刺当天随访涂片结果（图3）显示骨髓增生减少，以颗粒细胞和巨核细胞为主，骨巨噬细胞和中性粒细胞均吞噬大量骨髓。血液中发现中性粒细胞吞噬病原体，但巨噬细胞是最常见的。后壁骨髓流式细胞术结果未发现明显异常。骨髓活检中髓腔有10个或以上，造血细胞约占40%，易见到巨核细胞，各谱系造血细胞未见明显异常。请结合临床实际。网状染色（- ）“曾是。没有淋巴瘤或其他血液恶性肿瘤的证据。与此同时，重新读取另一家医院的原始骨活检涂片，发现巨噬细胞正在吞噬大量类似的病原体。

所有的检查都是检测淋巴瘤的基础，而病理检查结果显示，巨噬细胞吞噬了大量相似的病原体，经验丰富的张教授立即从这条线索中识别出病原体的征兆，我就能弄清楚。于是，他立即打电话给病理医生，请检验科经验丰富的老师顾剑飞和刘红用显微镜寻找“真凶”。两位老师坐在显微镜下，开始仔细观察各自的区域。突然，一幅巨型巨噬细胞吞噬大量病原体的画面映入我的眼帘。它是一个椭圆形的真菌孢子结构，直径为2-4微米。其周围可见透明的胶囊结构。后来，当小楠的骨涂片从另一家医院带进来时，在显微镜下证实了同样的病原体，即——组织胞浆菌。

图3 患者入院时的骨髓涂片和血涂片。

组织胞浆菌感染必须与引起发热、肝脾肿大的感染相鉴别，骨髓涂片中可能发现相应的病原体，如疟疾、黑热病、球孢子菌病等。

为此，我们进一步完善了外周血疟原虫涂片检测和黑热病血清抗原检测，均呈阴性。最重要的是，晓楠的血液和尿液进行了组织胞浆菌抗原检测，结果均为阳性。第二代骨髓液和血浆测序（图4）显示荚膜组织胞浆菌分别具有SEQ ID NO：5646和190。论文：初次骨抽吸骨髓液培养（真菌瓶）3周后也报告呈阳性结果，显微镜下鉴定为组织胞浆菌（图5）。目前，晓楠的诊断已经完全明确，认为是“组织胞浆菌病、血流感染、噬血细胞综合征”。

图4 骨髓液二代测序报告

图5 骨髓培养显示组织胞浆菌

重振山河

当病因查明后，张教授和杨医生立即调整了治疗方案。停用环孢素，逐渐停用球蛋白，地塞米松减量，抗感染治疗调整为“美罗培南1.0 q 8h+万古霉素”。 1.0 q12h + 伊曲康唑200 mg qd”静脉注射。尽管快速准确地对病情进行了全面评估，但小楠后续的治疗却一波三折，并不顺利（图6）。

图6 我院治疗04周患者治疗方案调整及血液、体温变化

治疗约1周后，血常规无明显改善，因此从第1天开始加用两性霉素B（AMB）脂质体（6.6 10 mg qd，6.7 20 mg qd）。 2018 年6 月6 日。6.8 至30 毫克，每日一次）。 6.11验血显示血小板依然减少，只有9x10^9/L，肝功能障碍比以前更严重，碱性磷酸酶428U/L，-谷氨酰转移酶267U/L，总胆红素胆红素39.5mol/L ，直接胆红素20.4mol/L。由于AMB脂质体具有肝毒性和骨髓抑制作用，6月12日起暂停使用。

不幸的是，D-二聚体水平显着升高，皮肤出现瘀点和瘀斑，提示慢性DIC可能合并噬血细胞综合征和凝血功能障碍。添加分子量肝素。剂量增加至10mg。

随后2天随访，肝功能、D-二聚体改善，但血小板低下无明显改善，发热症状再次改善后反弹。体温和指标的反复调整被认为表明基础疾病尚未得到控制，因此于6月15日再次加用两性霉素B脂质体抗真菌治疗，并于6月19日加用两性霉素B去氧胆酸25mg，改为每日一次。 ivgtt治疗。使用伊曲康唑。关于血流感染，经万古霉素和美罗培南治疗后，患者血培养很快转阴，并出现全身皮疹，提示万古霉素参与，6月17日，患者治疗停止，取消。

不幸的是，即使经过20多天的上述综合治疗，患者的血小板计数仍停留在（10-15）x10^9/L，并没有改善，发热症状继续复发。

波折

此时，不仅是小楠和她的家人，治疗组的所有医生都在深深地思考：“感染诱发噬血细胞综合征，血象没有太大改善，我们该怎么处理？” 。

除了治疗基础疾病外，噬血细胞综合征的治疗目标必须是尽快抑制危及生命的过度炎症反应。根据国际公认的HLH-2004方案，糖皮质激素、依托泊苷（VP-16）、环孢素A等多种免疫抑制剂常需要与细胞联合使用。尽管该病例的噬血细胞综合征是由组织胞浆菌感染引起的，但经过适当的抗真菌治疗后，血象改善非常缓慢。此时是否应该启动特定的免疫抑制治疗方案，还是应该继续抗真菌治疗？

当我们对晓楠的抗真菌治疗方案及其效果产生怀疑，对下一步的治疗步骤不知所措时，化验科顾剑飞老师精心制作的趋势图让我们找回了信心，我做到了。之后，小楠的外周血涂片被吞下，病原性中性粒细胞的百分比明显减少（图7），此时回血的二代测序结果中，组织胞浆菌序列数也较之前的190个出现明显减少。发病至今。 8 治疗3周后剥离。抗真菌治疗4周后进行骨穿刺检查时，骨髓涂片中被吞噬的病原体数量明显减少，大部分空囊结构残留。骨髓液二代序列数量减少至100条。当他回到床边体检时，发现他肿大的肝脏和脾脏已经从发病时的肋骨下五指缩小到肋骨下两指，我发现了这一点。

所有这些证据都表明，抗真菌治疗和抗噬血细胞治疗是有效的，小楠的整体病情正在好转。

图7 外周血涂片显示吞噬病原体的中性粒细胞百分比。

故继续两性霉素B抗真菌治疗和美罗培南抗感染治疗，激素用量逐渐减至24 mg/d。经过七周的治疗，小楠的体温基本得到控制，美罗培南停药，骨髓液二代测序重新检测，结果呈阴性，随后使用两性霉素B作为她唯一的抗真菌药物。

血液随访研究显示所有三个血液系统逐渐恢复，到治疗大约10周时，白细胞已恢复至(3-4)x10^9/L，血红蛋白从100-升至120g/L，并且血小板增加至80x10^9/L。小南的一般情况恢复良好。 8月底，我停止服用两性霉素B，改用伊曲康唑静脉注射治疗几天。病情未见好转，住院3个月后于8月31日出院（详见图8）。

图8 我院治疗方案调整及第5周至第13周血液、体温变化

出院后，小楠按照医生的建议口服伊曲康唑200毫克，每12小时一次，甲泼尼龙8毫克，每天一次。甲基泼尼松龙的剂量逐渐减少，并于2018年10月底停药。伊曲康唑口服三个月，但由于恶心和呕吐等副作用于11月下旬停药。

除了血小板计数稍低（80x10^9/L）外，血液检查基本正常，但骨涂片偶尔会显示空囊巨噬细胞。 “自从停止抗真菌治疗后，他就没有服用任何抗真菌药物。他的血常规在当地定期监测，已逐渐恢复正常。电话随访目前，他的病情稳定，没有复发。”

来源：华山传染病

病例总数从：010 增至30000

事件原作者王如英、杨飞飞、顾剑飞、刘宏、王新宇、张吉明

案例写作霍美思李发红

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